Презентация "Пути введения лекарственных средств. Фармакокинетика. Биологические барьеры, депонирование, метаболизм и выведение лекарственных средств"

• Пути введения лекарственных средств.
• Фармакокинетика. Биологические барьеры, депонирование, метаболизм и выведение лекарственных средств

Пути введения лекарств в организм

• Все пути введения лекарств в организм делятся на две группы:
• 1) энтеральные (через пищеварительный тракт) — пероральный, трансбукальный, сублингвальный, ректальный, в 12-перстную кишку
• 2) парентеральные (минуя пищеварительный тракт) — подкожный, внутримышечный, внутривенный, субарахноидальный, ингаляционный и др.
• Каждый из этих путей введения лекарств имеет положительные и отрицательные стороны.

Энтеральные пути введения Парентеральные пути введения

• В медицинском обиходе под термином «парентеральные пути введения» обычно понимают инъекцию лекарства под кожу, в мышцы, в вену, в полости организма (брюшную, плевральную, в сумки суставов и т. д.). В более широком смысле к парентеральным путям введения можно отнести любые способы введения лекарств в организм, минуя энтеральный путь

Наиболее часто используемые парентеральные пути введения лекарственных веществ

• Интраназальное введение
• Ингаляционное введение
• Трансдермальное введение
• в/в (внутривенное)
• в/м (внутримышечное)
• п/к (подкожное)
• Местное введение

Парентеральные пути введения лекарственных веществ используемые реже

• Интрастернальный (в грудину) путь введения иногда используется у детей и лиц старческого возраста, когда требуется быстро оказать помощь, но технически невозможно ввести лекарство внутривенно.
• Внутриартериальное введение (при необходимости создания высокой концентрации лекарства в том или другом органе)
• внутриплевральное, внутрибрюшинное, внутрисуставное введение, а иногда непосредственно в орган, например в сердце (по специальным показаниям).
• Субарахноидальное введение в том случае когда ЛС плохо проникают через гематоэнцефалический барьер (лат. haema — кровь, encephalon — головной мозг ) плохо проникают в мозг даже при их высокой концентрации в крови. Лекарства приходится вводить непосредственно под оболочки спинного мозга.

Фармакокинетика

• От греч. Pharmakon - лекарство, kinetikos -движущий) - раздел фармакологии, изучающий процессы
• всасывания,
• распределения,
• метаболизма,
• выделения лекарственных средств.

Основные фармакокинетические процессы

• Всасывание (адсорбция)
• Распределение
• Метаболизм (биотрансформация)
• Выведение (экскреция)

Всасывание

• Процесс движения лекарственного вещества из места введения в системный кровоток
• Механизмы:
• Пассивная диффузия
• Активный транспорт
• Фильтрация через поры
• Пиноцитоз

Механизмы всасывания

• Пассивная диффузия (без затраты энергии)
• возможен в обоих направлениях, т.е. как внутрь клетки, так и из нее. Пассивная диффузия вещества всегда направлена в сторону меньшей его концентрации (по градиенту концентрации). Например, после приема внутрь препарат диффундирует из желудочно-кишечного тракта в кровь, а затем из крови в ткани. После снижения концентрации лекарства в крови в результате его разрушения или выведения почками направление диффузии меняется – препарат поступает из ткани в кровь.
• Лучше - жирорастворимые ЛС
• Тонкая кишка (главным образом)
• Толстая и прямая кишка (дополнительно)

Активный транспорт веществ.

• Активный транспорт лекарственных веществ через биологические мембраны осуществляется с помощью специальных транспортных систем (молекул-носителей). Последние находятся в биологических мембранах и обладают высокой специфичностью по отношению к веществам определенной структуры. Активный транспорт проходит с потреблением энергии, поэтому угнетение энергетических процессов тормозит его. В результате активного транспорта возможно движение веществ, против градиента концентрации, т.е. в среду с большей концентрацией данного вещества. Например, в результате активного транспорта йода его концентрация в щитовидной железе в 50 раз выше, чем в плазме крови.

Фильтрация через поры мембран.

• Небольшой диаметр пор в мембране эпителия кишечника (0,4 нм) позволяет диффундировать воде, ионам, мелким гидрофильным молекулам (мочевина)

Пиноцитоз.

• Этот процесс представляет собой захват крупных молекул некоторых лекарственных веществ путем инвагинации клеточной мембраны с последующим образованием пузырька (вакуоли), содержащего захваченное вещество. Для транспорта лекарственных веществ этот механизм имеет сравнительно небольшое значение.

Факторы влияющие на всасывание препаратов в ЖКТ

• I. Характеристики препарата
• Время дезинтеграции лек. формы
• Время растворения
• Наличие примесей в составе таблетки или оболочки
• Метаболизм препарата кишечной микрофлорой

Высвобождение из лекарственной формы

• Скорость
• Раствор
• Суспензия
• Капсула
• Таблетка
• Таблетка с оболочкой
• Таблетка с контролируемым
• высвобождением

Факторы влияющие на всасывание препаратов в ЖКТ

• II. Характеристики пациента
• рН в просвете желудка и кишечника
• Время опорожнения желудка
• Время прохождения пищи через кишечник
• Площадь поверхности ЖКТ
• заболевания ЖКТ
• кровоток в кишечнике

Факторы влияющие на всасывание препаратов в ЖКТ

• III. Присутствие в ЖКТ других субстанций
• препараты
• ионы
• пища

Влияние рН желудка на всасывание

• Слабые кислоты
• Слабые основания

•  рН (щелочная среда) 
•  Степень ионизации 
• Липофильность 
• Всасывание 
• рН (кислая среда) 
• Степень ионизации  Липофильность  Всасывание 

ЛС, всасывание которых ухудшается при изменении рН в желудке

• рН
• Салицилаты
• Фенилбутазон
• Сульфаниламиды
• Барбитураты

• рН
• Кодеин
• Хинидин
• Рифампицин
• Эритромицин

ЛС, которые принимают внутрь во время еды

• Гипотиазид
• Гризеофульвин
• Пропроналол
• Метопролол
• Цефуроксим аксетил

Препараты, которые принимают внутрь за 1 час до еды

• Разрушаются при  рН
• Ампициллин
• Эритромицин

• Связываются с пищей рН
• Тетрациклин
• Эритромицин
• Фузидин
• Сульфаниламиды
• Каптоприл
• Препараты Fe

ЛС, которые принимают внутрь после еды

• НПВС (курсовой прием)
• Глюкокортикоиды
• Резерпин, раунатин
• Теофиллин, аминофиллин
• Препараты калия

Распределение препаратов в организме

• 1
• Зависит от кровотока:
• Быстрое поступление в органы с хорошим кровоснабжением (сердце, печень, мышцы)
• 2
• Зависит от связывания с белками
• Основные связывающие белки:
• - альбумины (ЛС - кислоты)
• - альфа 1 - кислый гликопротеин (ЛС - основания)

Факторы, влияющие на распределение

• I. Свойства организма - барьеры
• -Стенка капилляров
• -Мембраны клеток
• -Гематоэнцефалический
• -Плацентарный
• - Гематоофтальмический
• - Капсула предстательной железы
• - II. Свойства препарата
• - растворимость в жирах
• III. Доза препарата

Стенка капилляров

• Через стенку капилляров легко проходят большинство ЛС. Исключение белки плазмы и их комплексы с ЛС

Мембраны клеток

• Липофильные соединения хорошо проникают внутрь клетки
• Гидрофильные не диффундируют. Могут попадать внутрь клетки при участии транспортных систем

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ)

• Прохождение многих ЛС затруднено:
• -эндотелий капилляров мозга не имеет пор
• -отсутствует пиноцитоз
• -нет межклеточных щелей и окон
• Основной путь прохождение ЛС через ГЭБ – диффузия
• Регулируется также Р-гликопротеиновым насосом (выводит вещества из мозговой ткани в кровь, и препятствует прохождению ряда веществ в ткани мозга)
• Плохо проходят полярные соединения
• Легко – липофильные молекулы

Плацентарный барьер

• Проходят липофильные соединения (диффузия)
• Ионизированные полярные вещества проходят плохо
• Регулируется также Р-гликопротеиновым насосом

Резервуары ЛС в организме

• Белки плазмы (при связывании ЛС)
• активностью обладает несвязанная фракция ЛС
• связывание зависит от концентрации белков
• связывание является неселективным
• ЛС могут вытесняться эндогенными веществами и другими ЛС
• при вытеснении ЛС из связи с белками - усиление эффекта, риск развития нежелательных реакций

Резервуары ЛС в организме

• Клетки (макролиды)
• Жировая ткань (амиодарон)
• Кости (тетрациклины)
• Трансцеллюлярные (ЖКТ, ликвор)
• резервуары

Степень связывания препаратов с белками плазмы крови

• Препарат
• Варфарин
• Диазепам
• Фенитоин
• Хинидин
• Лидокаин
• Дигоксин
• Гентамицин
• Атенолол

• % связанного препарата
• 99,5
• 99
• 96
• 71
• 51
• 25
• 3
• 0

Метаболизм

• Метаболизм - процесс химического изменения ЛС в организме
• Реакции I типа (несинтетические):
• - окисление микросомы
• - восстановление печени
• - гидролиз
• - комбинация процессов

Метаболизм

• Реакции II типа (синтетические, конъюгации)
• - Глюкуронизация - микросомы печени
• - Аминоконьюгация
• - Ацетилирование
• - Сульфоконьюгация
• - Метилирование

Биотрансформация лекарственных веществ

• Препарат Некоторые ЛС
• минуют фазу 1
• фаза 1
• Окисление, Неактивные восстановление препараты
• и (или) гидролиз
• Фаза 2
• Продукты
• коньюгации
• Препарат инактивируется
• или, реже, активируется

Индивидуальная вариабельность метаболизма

• Фенитоин (дифенин) - вариабельность концентрации в сыворотке: 2.5 - 40 мкг/мл
• - Генетические факторы
• - Возраст (новорожденные, пожилые)
• - Сопутствующие заболевания (печень)
• - Влияние других ЛС
• - Насыщение метаболизирующих ферментов (алкоголь)

Экскреция

• Процесс выделения из организма препарата или его метаболитов без дальнейшего изменения их химической структуры
• Почки
• Печень/желчь
• Кишечник
• Слюна
• Кожа
• Слезы
• Грудное молоко
• Выдыхаемый воздух

Влияние рН мочи на реабсорбцию

• Слабые кислоты
• Слабые
• основания

• рН (щелочная среда)
• Степень ионизации
• Липофильность
• Реабсорбция
• рН (кислая среда)
• Степень ионизации
• Липофильность
• Реабсорбция

Препараты, почечная экскреция которых увеличивается при изменении рН мочи

• Кислая рН
• Аминогликозиды
• Кодеин
• Морфин
• Рифампицин
• Хинидин
• Хлорохин

• Щелочная рН
• Барбитураты
• Салицилаты
• Фенилбутазон
• Пенициллины
• Сульфаниламиды
• Тетрациклины

Рецепторы - это активные группировки макромолекул, с которыми специфически взаимодействуют медиаторы и гормоны

• Рецепторы связанные с ионными каналами (н-холинорецепторы, ГАМК-рецепторы;
• Рецепторы связанные с G-белками, состоящие из белковых молекул, семикратно прошивающих биологические мембраны. Биологический эффект при активации этих рецепторов осуществляется при участии вторичных мессенджеров;
• Ядерные рецепторы, регулирующие процесс транскрипции ДНК и синтез белка. К этой группе относятся рецепторы стероидных и тиреоидных гормонов;
• Рецепторы, связанные с тирозинкиназой, например, инсулиновые рецепторы.

Медиаторы - это вещества, которые высвобождаются из нервных окончаний, диффундируют в синаптическую щель и специфически связываются с рецепторами. Активация рецепторов ведет к изменению их конформации, что в свою очередь приводит к постсинаптической реакции и клеточному ответу

• Медиаторы и лекарственные вещества, активирующие рецепторы и вызывающие биологический эффект, называются агонистами
• Лекарственные вещества, связывающиеся с рецепторами, но не вызывающие их активации и биологического эффекта, уменьшающие или устраняющие эффекты агонистов, называются антагонистами

Вторичные мессенджеры

• - ионы кальция
• - цАМФ
• - инозитол-1,4,5-трифосфат (ИР3)
• - диацилглицерол (ДГ)
• - G-белки

Виды действия лекарственных средств

• Местное действие может проявляться при непосредственном контакте лекарства с тканями организма, например с кожей или слизистыми оболочками. Резорбтивное действие начинается после всасывания лекарства в кровь (лат. resorptio — всасывание), независимо от путей его введения в организм.

Виды действия лекарственных средств

• Прямое действие лекарства проявляется в тканях, с которыми оно непосредственно контактирует. Такое действие иногда называют первичной фармакологической реакцией.
• Рефлекторное действие действие, в котором участвует рефлекторная дуга. Оно может возникать при резорбтивном и местном действии лекарств. Например, внутривенное введение цититона рефлекторно возбуждает дыхание;

Виды действия лекарственных средств

• Косвенное действие является ответом на первичную фармакологическую реакцию других органов. Например, сердечные гликозиды, усиливая сокращения сердца (прямое действие), улучшают кровообращение и функцию других органов, например почек и печени (косвенное действие).
• Избирательное действие связано со способностью лекарств накапливаться в отдельных тканях или с неодинаковой чувствительностью клеточных рецепторов к различным лекарствам.
• Главное и побочное действие. Под главным понимают основное, желательное действие лекарства, на которое рассчитывает врач. Побочное действие является, как правило, нежелательным, вызывающим осложнения.
• Обратимое действие — это временный фармакологический эффект, который прекращается после выведения лекарственного вещества из организма или после его разрушения. Например, после наркоза функция центральной нервной системы полностью восстанавливается.
• Необратимое действие выражается в глубоких структурных нарушениях клеток и их гибели, вызываемых, например, прижиганием бородавок нитратом серебра, или необратимое ингибирование фермента ацетилхолинэстеразы фосфорорганическими соединениями.