Презентация "Патофизиология липидного обмена"

Патофизиология липидного обмена

• Жировой или липидный обмен (метаболизм липидов) - это сложный биохимический и физиологический процесс выработки и расщепления жиров (липидов) и жироподобных веществ в организме.
• Осуществляется в основном в печени и в жировой ткани.
• Нарушения ЛО являются причиной целого ряд заболеваний -
• АТС, О., эндокринных заболеваний (СД и др.)

Нарушение липидного обмена

• Гиперлипидемии
• (гиперлипопротеинемии, гиперлипемии) (ГЛ) (обнаруживаются у 10-20% детей и у 40-60% взрослых):
• I. Гиперхолестеринемия 
• - ↑ уровня холестерина (ХС) в плазме крови > 5,2 ммоль/л.
• II. Гипертриглицеридемия
• - ↑ концентрации триглицеридов (ТГ) > 1,6 ммоль/л
• III. Сочетание гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии.

Классификация ГЛ

• I. Первичные (генетически детерминированные) - наследственные (≈ 30%).
• Генетические дефекты:
• • ферментов, участвующих в метаболизме ЛП,
• • рецепторов к апобелкам,
• • апобелков, входящих в состав ЛП.
• II. Вторичные – приобретенные (возникают при различных заболеваниях).

Гиперлипопротеинемии

• Липиды в водной среде нерастворимы; транспортируются в комплексе с белками - липопротеины (ЛП).
• Гиперлипопротеинемии –
• ↑ в плазме крови липопротеинов одного или
• нескольких классов.
• Наибольшее значение имеют первичные (или семейные) гиперлипопротеинемии - развиваются вследствие генетических нарушений обмена липопротеидов, что приводит к ↑ концентрации ХС и ТГ в плазме крови.
• В соответствии с общепринятой классификацией
• (по Фридериксону (D.S. Frederickson и R.J. Lewy, 1972),
• принятая ВОЗ),
• различают 5 типов гиперлипопротеинемий. 

Классификация дислипидемий по Фридериксону, принятая ВОЗ

Тип дислипидемии	Повышение содержания липопротеидов	Повышение содержания липидов	Риск развития атеросклероза
I	ХМ	ТГ, ХС	Не повышен
IIa	ЛПНП	ХС (может быть в норме)	Резко ↑, особенно коронарных артерий
IIb	ЛПНП и ЛПОНП	ТГ, ХС	То же
III	ЛПОНП и ремнанты ХМ	ТГ, ХС	Значительно ↑, особенно для коронарных и периферических артерий
IV	ЛПОНП	ТГ, ХС (может быть в норме)	Вероятно, повышен для коронарного атеросклероза
V	ХМ и ЛПОНП	ТГ, ХС	Не ясно

Гиперлипопротеинемия I типа

• Встречается редко, ≈ в 1% случаев.
• ГЛ I типа - гиперхиломикронемия.
• ↑ ХМ (транспортируют жир к различным тканям, где он утилизируется;
• ХМ - основная транспортная форма ТГ)
• → ↑ ТГ (> 11,3 ммоль/л)
• Механизм
• ↓ (недостаточная активность или отсутствие) ЛПЛ
• → ХМ очень медленно выводятся из кровотока и
• накапливаются в крови
• Клиническое проявление
• Панкреатит
• (АТС не развивается, поскольку ХМ не атерогенны)

Транспорт липидов в организме (продолжение) Гиперлипопротеинемия II типа

• Распространена широко. 
• Генетически гетерогенна; делится на 2 подтипа:
• - IIа - характеризуется высоким содержанием в крови ЛПНП (на фоне нормального уровня ТГ), и
• - IIб - с повышенным уровнем как ЛПНП, так и ЛПОНП (на фоне повышения ТГ).
• IIа тип ГЛ
• Характеризуется повышенным содержанием в крови ЛПНП - основная транспортная форма ХС (транспортируют две трети всего холестерина плазмы и наиболее богаты им - содержание ХС в них может доходить до 45-50%), который в их составе переносится к клеткам всех тканей) (β-липопротеидов), при нормальном содержании ЛПОНП (пре-β-липопротеидов), обусловлена замедлением метаболизма ЛПНП с элиминацией ХС.
• ↑ ЛПНП → ↑ ХС (в сыворотке крови от 7 до 13 ммоль/л)

Гиперлипопротеинемия IIа типа (продолжение)

• Механизм
• ↓ или (-) рецепторы к апоВ100
• (В норме рецептор-опосредованным путем из циркуляции удаляется ≈ 75% ЛПНП).
• → ↑ ЛПНП
• Клиническое проявление
• АТС:
• • гетерозиготная форма – гибель – 30-40 лет;
• • гомозиготная форма - смертельный исход от ИМ, инсультов в молодом возрасте - до 20 лет.

II б тип ГЛ

• ↑ ЛПНП + ↑ ЛПОНП (основная транспортная форма для эндогенных ТГ)
• → ↑ ХС + ↑ ТГ
• Механизм
• (-) апоВ100
• (основной белок ЛПОНП, ЛПНП; взаимодействует с рецепторами ЛПНП)
• Клиническое проявление
• • АТС
• • Ожирение
• • СД2

III тип ГЛ

• Этот тип встречается достаточно редко. 
• При 3 типе (дисбеталипопротеинемия) нарушено превращение ЛПОНП в ЛПНП.
• В крови:
• - появляются патологические флотирующие ЛПНП (промежуточный класс липопротеидов, содержит очень большое количество ХС) и
• - увеличено содержание ХС и ТГ.
• Плазма крови мутная, при ее состоянии иногда всплывает слой ХМ.
• Механизм
• ↓ (модификация или отсутствие) апоЕ
• (аполипопротеин плазмы крови, входит в состав ХМ и ЛПОНП; обладает высоким сродством к ХС)
• → ↑ ЛПНП (флотирующие) → ↑ ХС + ↑ ТГ
• Клиническое проявление
• • АТС
• • Ожирение
• • СД2

IV тип ГЛ

• Гиперпре-β-липопротеинемия (гипертриацилглицеролемия).
• Встречается часто ≈ 70% (только у взрослых).
• Характеризуется повышенным уровнем ЛПОНП (пре-β-липопротеидов) при нормальном или сниженном содержании ЛПНП и отсутствии ХМ.
• ↑ ЛПОНП → ↑ ТГ
• Механизм
• ? →
• → ↑ ЛПОНП → ↑ ТГ
• Клиническое проявление
• • Ожирение
• • СД2

V тип ГЛ

• Гиперпре-β-липопротеинемия с гиперхиломикронемией.
• Повышено содержание ЛПОНП, ХМ и ТГ (нередко > 5,65 ммоль/л) выраженность фракций ЛПНП и ЛПВП уменьшена.
• ↑ ЛПОНП + ↑ ХМ → ↑ ТГ
• Механизм
• ↓ апоС-II  
• (апо С-II облегчает связывание ХМ и ЛПОНП с ЛПЛ)
• Клиническое проявление
• • Ожирение
• • СД2

Вторичные ГЛ

• Механизм
• I-й – усиление синтеза ЛП.
• Примеры:
• - при СД1 – в печени большая часть СЖК окисляется до ацетил-КоА, т.к. значительное количество ХС синтезируется в печени из ацетил-КоА
• → усиливается синтез ХС → ↑ ЛПНП.

Вторичные ГЛ (продолжение)

• II- й – нарушение удаления ЛП из крови
• – ретенционная ГЛ (от лат. retentio – удержание, сохранение) – связана с недостаточным гидролизом ТГ в молекуле β-липопротеинов, что задерживает элиминацию входящих в состав ТГ ЖК из крови в ткани
• → в крови ↑ ЛПОНП + ↑ ХМ
• Примеры:
• - нефротический синдром (потери с мочой ЛПЛ),
• - СКВ (нарушение активации ЛПЛ),
• - застойная желтуха (ингибирование ЛПЛ желчными кислотами),
• - гипотиреоз (↓ активности липопротеиновой липазы) (+ торможение распада ЛПНП, ↓ экскреции ХС и желчных кислот с желчью).

Вторичные ГЛ (продолжение)

• III-й – развивается при усиленной мобилизации жира из жировой ткани (когда элиминация его из крови будет отставать от темпа поступления из депо)
• – при ↑ расщепления ТГ в жировых клетках
• – мобилизационная (транспортная) ГЛ
• → ↑ уровня свободных ЖК в плазме крови.
• Примеры:
• - Стресс → возбуждение СНС → ↑ КА → активация липазы адипоцитов
• (→ активация расщепления ТГ в жировой ткани),
• - голодание – обеднение печени гликогеном → глюкоза не поступает в клетки → ТГ в клетках жировой ткани подвергаются липолизу, и уровень СЖК в плазме резко повышается (что обеспечивает появление альтернативного источника энергии для работающих клеток организма).

ОЖИРЕНИЕ

• По данным ВОЗ, ожирением страдают 7% населения земного шара, а от 50% до 75% людей 35-64 лет имеют избыточную массу тела.
• В РФ около 30% взрослых страдают той или иной степенью ожирения, а 60% - избыточной массой тела.
• • Сокращение продолжительности жизни
• (на 3-5 лет – при небольшом избытке веса,
• до 15 лет – при выраженном ожирении).
• • Увеличение смертности (в среднем на 50%).

Актуальность проблемы (продолжение)

• О. – фактор риска и частоты развития:
• • АТС и его осложнений – в 2 раза;
• • АГ – в 3 раза;
• • СД2 – в 4 раза;
• • опухолей;
• • болезней гепатобилиарной зоны;
• • болезней ОДА;
• • у женщин:
• - нарушение МОФ и
• - бесплодие.

Определение О.

• О. –
• нарушение липидного обмена,
• характеризующееся
• избыточным накоплением жира (в виде ТГ)
• в разных частях тела (прежде всего в органах депо),
• при котором происходит
• увеличение массы тела (>, чем на 20-30%).

Критерии диагностики О.

• 1. ИМТ (индекс Кетле) = Вес (кг) / Рост (м)2
• • Норма – 18,5-24,9
• • Ожирение (1, 2, 3 степени) - > 30
• • Предожирение – 25,0-29,9
• 2. ОТ:
• • мужчины - > 102 см
• • женщины - > 88 см
• 3. ОТ/ОБ (ТБК)
• • Норма – 0,7-0,8
• • ↑ - андроидный тип О. – высокий риск патологии;
• • ↓- гиноидный тип О.

Классификация О.

• По генезу:
• 1. Первичное (простое; алиментарно-конституциональное).
• ПО - это аддитивно-полигенная болезнь с пороговым эффектом по диете (чаще заболевают носители гена HLA-B18. У детей здоровых родителей оно развивается не более чем в 14% случаев. Если болен один из родителей, шансы заболеть ожирением у ребенка составляют около 56%. Дети из семей, где тучными были и мать, и отец, страдают ожирением в 76% случаев.
• 2. Вторичное (симптоматическое).

Этиология простого ожирения

• Переедание – 98% (в медицинском смысле - несоответствие между энергетическими поступлениями в организм и их затратами). 
• Для поддержания постоянной массы и структуры тела в течение длительного времени необходимо поддержание баланса прихода и расхода энергии. Только 27% поступившей энергии используются функциональными системами клеток, большая часть преобразуется в тепловую энергию, которая получается в результате метаболизма белка, активности мышц, деятельности различных органов тканей. Избыток поступившей в организм энергии хранится главным образом в виде жира.
• Причины переедания:
• • биологические – генетическая предрасположенность (массостат; липостат - поддержание «точки гомеостаза массы» (установочной точки энергообмена);
• (Генетически обусловлено > 40% вариабельности конституциональных особенностей. О., скорее всего, является мультифакторным заболеванием: более 250 генов, маркеров и хромосомных участков ответственны за развитие О. у человека. Клиническое значение каждого сочетания факторов до конца не ясно. На сегодняшний день изучена роль некоторых отдельных генов в развитии ожирения: мутации в генах лептина, рецептора лептина, предшественника гормона конвертазы 1, проопиомеланокортина, рецептора меланокортина–4 и SIM 1) 
• • социальные.

Липостат (массостат)

• Центральное звено ≈ Периферическое звено
• (пищевой центр) ↓
• ↓ ↓
• • ц. сытости (насыщения)
• (вентро-медиальные я. Г.) ↓ • желудок, 12-п. кишка
• • ц. голода (аппетита) ↓ • адипоциты
• (вентро-латеральные я. Г.)
• Идеальная масса тела

Регуляция пищевого поведения Генетические факторы О.

• Генетически обусловленное ожирение может быть вызвано нарушениями:
• • одного или более путей, регулирующих функцию центра голода;
• • расхода энергии и депонирования жиров.
• Существуют три причины, обусловливающие развитие ожирения, которые контролируются генетически:
• • мутации MCR-4 - наиболее широко распространенная генетически обусловленная форма О., открытая совсем недавно;
• • врожденный дефицит лептина, вызванный мутацией гена лептина, встречается очень редко;
• • мутации рецепторов лептина, также редко встречаемые.
• Все эти генетические формы О. встречаются в очень небольшом количестве случаев О.

Генетические дефекты

• Центральное звено
• • Ослабление секреции гипоталамических медиаторов сытости (н-р, серотонина - при ↑ его уровня в гипоталамических структурах возникает чувство сытости и пищевое поведение ↓, а при уменьшении – наоборот, ↑; дофамин).
• • ↑ выработки гормонов удовольствия (н-р, эндорфины) (медиаторы голода и поведения – ГАМК, дофамин, эндорфин, энкефалины). 
• • ↓ числа рецепторов в гипоталамусе к:
• - ХЦК (вырабатывается клетками слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и проксимальным отделом тощей кишки; один из гормонов насыщения. Жиры стимулируют его выработку, а клетчатка продлевает его действие),
• - ГПП (продуцируется L-клетками слизистой оболочки подвздошной и толстой кишок, подавляет поступление пищи),
• - инсулину,
• - серотонину.
• • ↓ продукции R-факторов (например, кортиколиберин (ухудшает) ↓ аппетит).

Генетические дефекты (продолжение)

• Периферическое звено
• • Гиперплазия жировой ткани (адипоциты не достигают предельной величины, по их количество больше нормы).
• Гиперпластическое О. начинается намного раньше, чем гипертрофическое. Дифференцировка фибробластических клеток-предшественников в адипоциты происходит до рождения и в раннем грудном периоде.
• Поэтому в развитии гиперпластического О. огромное значение имеет наследственность, определяющая пролиферативные возможности этих клеток.
• Пролиферативная активность преадипоцитов повышается в подростковом и преклимактерическом периодах.
• Избыток калорий в критические периоды может индуцировать их пролиферацию.
• Поэтому гиперпластические проявления возникают и при позднем ожирении у взрослых).
• • Наследственные особенности метаболизма (например, инсулинорезистентность).

Генетические дефекты (продолжение) Периферическое звено

• • Нарушение гормональной функции жировой ткани:
• - ↓ продукции адипоцитами лептина (вызванный мутацией гена лептина) (≈ 20% больных с О. имеют абсолютную лептиновую недостаточность; >80% пациентов, страдающих ПО, характеризуются выраженной гиперлептинемией, вероятно, вызванной первичной лептинорезистентностью. 
• Лептин (пептидный гормон) вырабатывается адипоцитами в "сытом" состоянии, его количество пропорционально массе жировой ткани, а синтез стимулируется инсулином и глюконоподобным пептидом II. Рецепция лептина осуществляется вентро-медиальными ядрами гипоталамуса. Он вызывает насыщение и продукцию тормозных сигналов, адресованных вентро-латеральным центрам голода, в которых уменьшается выработка нейропептида Y, стимулирующего аппетит и пищевое поведение).
• - ↓числа рецепторов к лептину (↓ чувствительности к лептину).

Социальные факторы ожирения

• • Избыток доступных продуктов.
• Индейцы из племени Pima, проживающие в Аризоне сегодня употребляют в пищу продукты с высоким содержанием жиров (50% от потребляемой энергии), которых на рынке большое количество, в то время как их традиционной является пища с низким содержанием жиров (только 15% от потребляемой энергии). 
• • Низкая культура питания.
• Современное питание - пропаганда быстрого питания, продуктов, готовых к употреблению, быстрых углеводов, способствующих долгому ощущению сытости, позволяет современному человеку экономить на времени приготовления пищи, времени ее употребления, частоте приемов пищи.
• Это привело к значительному снижению культуры питания.
• Человек не задумывается над ценностью потребляемых продуктов, отдавая предпочтение быстрому утолению голода.
• • Придание питанию необычных функций (пищевые привычки, являющиеся причинами О.):
• - прием пищи в качестве поощрения за тяжелый труд, выполненное задание;
• - еда как средство борьбы с психологическими нарушениями: стрессы, депрессия, апатия, скука, нарушения сна;
• - прием пищи под воздействием окружения (реклама, перекус за компанию);
• - употребление пищи по вкусовым пристрастиям (шоколад, орехи, мороженое).

Социальные факторы ожирения (продолжение)

• • Нарушение режима питания
• • Малоподвижный образ жизни.
• Эра цифровых технологий привнесла некий комфорт в жизнь человека, существенно снизив его физическую активность.
• Домашняя техника, средства дистанционной связи значительно снизили энергетические затраты человека. 
• В Папуа Новой Гвинее распространенность ожирения в сельской местности Highlands составляет около 3%, в то время как в городах ожирением страдает 38% населения).

Вторичное (симптоматическое) О.

• Формы симптоматического О.:
• • эндокринное;
• • гипоталамическое.
• Механизмы эндокринного О.
• 1. Усиленная продукция липогенных гормонов:
• - инсулин,
• - глюкокортикоиды (активируют глюконеогенез с повышением утилизации глюкозы адипоцитами и торможением в них липолиза),
• - КА (оказывают липолитическое действие, повышая выход неэстерофицированных ЖК из жировой ткани, и стимулируют окисление жиров).
• 2. ↓ выработки гормонов, стимулирующих липолиз (при гипотиреозе и гипогонадизме).

Вторичное (симптоматическое) О. (продолжение)

• Механизмы гипоталамического О.
• 1. Повреждения ядер пищевого центра (органические и функциональные) → анорексия и булемия.
• 2. Повреждение высших симпатических центров (гипоталамус) → нарушение расщепление жиров в депо.
• 3. Нарушение продукции R-факторов → О. по одному из эндокринных механизмов.

Терапия больных О.

• Алгоритм лечения больных О.

Немедикаментозное лечение

• • Диетическое питание (с ограничением калорийности пищи - 1200-1700 ккал. Употребление пищи в отварном, запеченном виде, небольшими порциями - 5-6 раз в день; исключить приправы, экстрактивные вещества, алкоголь. Полезны разгрузочные (кефирные, фруктовые) дни 1-2 раза в неделю. Назначение пищевых продуктов, богатых жировыми кислотами  - омегой 3 и 6).
• • Увеличение двигательной активности - регулярное занятие спортом, длительные ежедневные прогулки пешком (1-1,5 часа).
• • Лечебная гимнастика
• • Массаж.
• • Психотерапия - способствует выработке
• новых стереотипов питания и образа жизни.
• • Методы лечебного голодания –
• при выраженном О. и на короткий срок
• - под врачебным контролем в стационарных условиях.

Медикаментозная терапия

• Лекарственные препараты
• (при ИМТ более 30 кг/м2; при недостаточной эффективности диеты как минимум на протяжении 12 нед.).
• Варианты медикаментозной терапии:
• • воздействие на регуляцию деятельности центра голода (фепранон, дезопимон, мирапронт, регенон - тормозят чувство голода) и насыщения (сибутрамин (меридиа) - ускоряет наступление чувства насыщения),
• • блокирование всасывания пищевого жира (орлистат (ксеникал) снижает всасывание жиров в кишечнике, ингибируя панкреатическую и кишечную липазу),
• • усиление липолиза (адипозин).
• В ряде случаев эффективно применение антидепрессанта флуоксетина (прозак), модифицирующего пищевое поведение.
• Симптоматическое О. - назначение средств, воздействующих на патогенез основного заболевания.

Оперативное лечение

• При неэффективности консервативного лечения, особенно у лиц с выраженным ожирением (ИМТ не менее 40 кг/м2).
• • Иссечение жировых скоплений в подкожной клетчатке передней брюшной стенке (предложена еще в конце XIX в.; не получила распространения, поскольку давала лишь косметический и кратковременный эффект).
• • Липосакция (локальное отсасывание жира) (эффект кратковременный и не имеет стратегического значения при О.).
• • Еюноколоностомия (операция по выключению желудка).
• • Вертикальная бандажная гастропластика (с помощью кольца из инертных полимерных материалов, диаметром 45-50 мм, фиксирующегося на теле желудка).

Профилактика О.

• Необходимо начинать с самого раннего детского возраста:
• - грудное вскармливание (перекрестное исследование 13345 детей в Баварии, Германия, показало, что грудное вскармливание в течение первого года жизни снижает риск развития избыточной массы тела или ожирения в возрасте 5–6 лет. Более того, защитный эффект грудного вскармливания проявляется вне зависимости от социального положения или образа жизни);
• - умение определить, когда ребенок насытился;
• - не спешить с введением в рацион малыша твердой пищи.
• Активный образ жизни.
• Правильное питание:
• - низкокалорийные продукты;
• - пищевой рацион с большим содержанием овощей и фруктов.