Презентация "Патофизиология липидного обмена"


Подписи к слайдам:
Сахарный диабет

Патофизиология липидного обмена

  • Жировой или липидный обмен (метаболизм липидов) - это сложный биохимический и физиологический процесс выработки и расщепления жиров (липидов) и жироподобных веществ в организме.
  • Осуществляется в основном в печени и в жировой ткани.
  • Нарушения ЛО являются причиной целого ряд заболеваний -
  • АТС, О., эндокринных заболеваний (СД и др.)

Нарушение липидного обмена

  • Гиперлипидемии
  • (гиперлипопротеинемии, гиперлипемии) (ГЛ) (обнаруживаются у 10-20% детей и у 40-60% взрослых):
  • I. Гиперхолестеринемия 
  • - ↑ уровня холестерина (ХС) в плазме крови > 5,2 ммоль/л.
  • II. Гипертриглицеридемия
  • - ↑ концентрации триглицеридов (ТГ) > 1,6 ммоль/л
  • III. Сочетание гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии.

Классификация ГЛ

  • I. Первичные (генетически детерминированные) - наследственные (≈ 30%).
  • Генетические дефекты:
  • • ферментов, участвующих в метаболизме ЛП,
  • • рецепторов к апобелкам,
  • • апобелков, входящих в состав ЛП.
  • II. Вторичные – приобретенные (возникают при различных заболеваниях).

Гиперлипопротеинемии

  • Липиды в водной среде нерастворимы; транспортируются в комплексе с белками - липопротеины (ЛП).
  • Гиперлипопротеинемии –
  • ↑ в плазме крови липопротеинов одного или
  • нескольких классов.
  • Наибольшее значение имеют первичные (или семейные) гиперлипопротеинемии - развиваются вследствие генетических нарушений обмена липопротеидов, что приводит к ↑ концентрации ХС и ТГ в плазме крови.
  • В соответствии с общепринятой классификацией
  • (по Фридериксону (D.S. Frederickson и R.J. Lewy, 1972),
  • принятая ВОЗ),
  • различают 5 типов гиперлипопротеинемий. 

Классификация дислипидемий по Фридериксону, принятая ВОЗ

  • Тип дислипидемии
  • Повышение содержания липопротеидов
  • Повышение содержания липидов
  • Риск развития атеросклероза
  • I
  • ХМ
  • ТГ, ХС
  • Не повышен
  • IIa
  • ЛПНП
  • ХС (может быть в норме)
  • Резко ↑, особенно коронарных артерий
  • IIb
  • ЛПНП и ЛПОНП
  • ТГ, ХС
  • То же
  • III
  • ЛПОНП и ремнанты ХМ
  • ТГ, ХС
  • Значительно ↑, особенно для коронарных и периферических артерий
  • IV
  • ЛПОНП
  • ТГ,
  • ХС (может быть в норме)
  • Вероятно, повышен для коронарного атеросклероза
  • V
  • ХМ и ЛПОНП
  • ТГ, ХС
  • Не ясно

Гиперлипопротеинемия I типа

  • Встречается редко, ≈ в 1% случаев.
  • ГЛ I типа - гиперхиломикронемия.
  • ↑ ХМ (транспортируют жир к различным тканям, где он утилизируется;
  • ХМ - основная транспортная форма ТГ)
  • → ↑ ТГ (> 11,3 ммоль/л)
  • Механизм
  • ↓ (недостаточная активность или отсутствие) ЛПЛ
  • → ХМ очень медленно выводятся из кровотока и
  • накапливаются в крови
  • Клиническое проявление
  • Панкреатит
  • (АТС не развивается, поскольку ХМ не атерогенны)

Транспорт липидов в организме (продолжение)

Гиперлипопротеинемия II типа

  • Распространена широко. 
  • Генетически гетерогенна; делится на 2 подтипа:
  • - IIа - характеризуется высоким содержанием в крови ЛПНП (на фоне нормального уровня ТГ), и
  • - IIб - с повышенным уровнем как ЛПНП, так и ЛПОНП (на фоне повышения ТГ).
  • IIа тип ГЛ
  • Характеризуется повышенным содержанием в крови ЛПНП - основная транспортная форма ХС (транспортируют две трети всего холестерина плазмы и наиболее богаты им - содержание ХС в них может доходить до 45-50%), который в их составе переносится к клеткам всех тканей) (β-липопротеидов), при нормальном содержании ЛПОНП (пре-β-липопротеидов), обусловлена замедлением метаболизма ЛПНП с элиминацией ХС.
  • ↑ ЛПНП → ↑ ХС (в сыворотке крови от 7 до 13 ммоль/л)

Гиперлипопротеинемия IIа типа (продолжение)

  • Механизм
  • ↓ или (-) рецепторы к апоВ100
  • (В норме рецептор-опосредованным путем из циркуляции удаляется ≈ 75% ЛПНП).
  • → ↑ ЛПНП
  • Клиническое проявление
  • АТС:
  • • гетерозиготная форма – гибель – 30-40 лет;
  • • гомозиготная форма - смертельный исход от ИМ, инсультов в молодом возрасте - до 20 лет.

II б тип ГЛ

  • ↑ ЛПНП + ↑ ЛПОНП (основная транспортная форма для эндогенных ТГ)
  • → ↑ ХС + ↑ ТГ
  • Механизм
  • (-) апоВ100
  • (основной белок ЛПОНП, ЛПНП; взаимодействует с рецепторами ЛПНП)
  • Клиническое проявление
  • • АТС
  • • Ожирение
  • • СД2

III тип ГЛ

  • Этот тип встречается достаточно редко. 
  • При 3 типе (дисбеталипопротеинемия) нарушено превращение ЛПОНП в ЛПНП.
  • В крови:
  • - появляются патологические флотирующие ЛПНП (промежуточный класс липопротеидов, содержит очень большое количество ХС) и
  • - увеличено содержание ХС и ТГ.
  • Плазма крови мутная, при ее состоянии иногда всплывает слой ХМ.
  • Механизм
  • ↓ (модификация или отсутствие) апоЕ
  • (аполипопротеин плазмы крови, входит в состав ХМ и ЛПОНП; обладает высоким сродством к ХС)
  • → ↑ ЛПНП (флотирующие) → ↑ ХС + ↑ ТГ
  • Клиническое проявление
  • • АТС
  • • Ожирение
  • • СД2

IV тип ГЛ

  • Гиперпре-β-липопротеинемия (гипертриацилглицеролемия).
  • Встречается часто ≈ 70% (только у взрослых).
  • Характеризуется повышенным уровнем ЛПОНП (пре-β-липопротеидов) при нормальном или сниженном содержании ЛПНП и отсутствии ХМ.
  • ↑ ЛПОНП → ↑ ТГ
  • Механизм
  • ? →
  • → ↑ ЛПОНП → ↑ ТГ
  • Клиническое проявление
  • • Ожирение
  • • СД2

V тип ГЛ

  • Гиперпре-β-липопротеинемия с гиперхиломикронемией.
  • Повышено содержание ЛПОНП, ХМ и ТГ (нередко > 5,65 ммоль/л) выраженность фракций ЛПНП и ЛПВП уменьшена.
  • ↑ ЛПОНП + ↑ ХМ → ↑ ТГ
  • Механизм
  • ↓ апоС-II  
  • (апо С-II облегчает связывание ХМ и ЛПОНП с ЛПЛ)
  • Клиническое проявление
  • • Ожирение
  • • СД2

Вторичные ГЛ

  • Механизм
  • I-й – усиление синтеза ЛП.
  • Примеры:
  • - при СД1 – в печени большая часть СЖК окисляется до ацетил-КоА, т.к. значительное количество ХС синтезируется в печени из ацетил-КоА
  • → усиливается синтез ХС → ↑ ЛПНП.

Вторичные ГЛ (продолжение)

  • II- й – нарушение удаления ЛП из крови
  • – ретенционная ГЛ (от лат. retentio – удержание, сохранение) – связана с недостаточным гидролизом ТГ в молекуле β-липопротеинов, что задерживает элиминацию входящих в состав ТГ ЖК из крови в ткани
  • → в крови ↑ ЛПОНП + ↑ ХМ
  • Примеры:
  • - нефротический синдром (потери с мочой ЛПЛ),
  • - СКВ (нарушение активации ЛПЛ),
  • - застойная желтуха (ингибирование ЛПЛ желчными кислотами),
  • - гипотиреоз (↓ активности липопротеиновой липазы) (+ торможение распада ЛПНП, ↓ экскреции ХС и желчных кислот с желчью).

Вторичные ГЛ (продолжение)

  • III-й – развивается при усиленной мобилизации жира из жировой ткани (когда элиминация его из крови будет отставать от темпа поступления из депо)
  • – при ↑ расщепления ТГ в жировых клетках
  • – мобилизационная (транспортная) ГЛ
  • → ↑ уровня свободных ЖК в плазме крови.
  • Примеры:
  • - Стресс → возбуждение СНС → ↑ КА → активация липазы адипоцитов
  • (→ активация расщепления ТГ в жировой ткани),
  • - голодание – обеднение печени гликогеном → глюкоза не поступает в клетки → ТГ в клетках жировой ткани подвергаются липолизу, и уровень СЖК в плазме резко повышается (что обеспечивает появление альтернативного источника энергии для работающих клеток организма).

ОЖИРЕНИЕ

  • По данным ВОЗ, ожирением страдают 7% населения земного шара, а от 50% до 75% людей 35-64 лет имеют избыточную массу тела.
  • В РФ около 30% взрослых страдают той или иной степенью ожирения, а 60% - избыточной массой тела.
  • • Сокращение продолжительности жизни
  • (на 3-5 лет – при небольшом избытке веса,
  • до 15 лет – при выраженном ожирении).
  • • Увеличение смертности (в среднем на 50%).

Актуальность проблемы (продолжение)

  • О. – фактор риска и частоты развития:
  • • АТС и его осложнений – в 2 раза;
  • • АГ – в 3 раза;
  • • СД2 – в 4 раза;
  • • опухолей;
  • • болезней гепатобилиарной зоны;
  • • болезней ОДА;
  • • у женщин:
  • - нарушение МОФ и
  • - бесплодие.

Определение О.

  • О. –
  • нарушение липидного обмена,
  • характеризующееся
  • избыточным накоплением жира (в виде ТГ)
  • в разных частях тела (прежде всего в органах депо),
  • при котором происходит
  • увеличение массы тела (>, чем на 20-30%).

Критерии диагностики О.

  • 1. ИМТ (индекс Кетле) = Вес (кг) / Рост (м)2
  • • Норма – 18,5-24,9
  • • Ожирение (1, 2, 3 степени) - > 30
  • • Предожирение – 25,0-29,9
  • 2. ОТ:
  • • мужчины - > 102 см
  • • женщины - > 88 см
  • 3. ОТ/ОБ (ТБК)
  • • Норма – 0,7-0,8
  • • ↑ - андроидный тип О. – высокий риск патологии;
  • • ↓- гиноидный тип О.

Классификация О.

  • По генезу:
  • 1. Первичное (простое; алиментарно-конституциональное).
  • ПО - это аддитивно-полигенная болезнь с пороговым эффектом по диете (чаще заболевают носители гена HLA-B18. У детей здоровых родителей оно развивается не более чем в 14% случаев. Если болен один из родителей, шансы заболеть ожирением у ребенка составляют около 56%. Дети из семей, где тучными были и мать, и отец, страдают ожирением в 76% случаев.
  • 2. Вторичное (симптоматическое).

Этиология простого ожирения

  • Переедание – 98% (в медицинском смысле - несоответствие между энергетическими поступлениями в организм и их затратами). 
  • Для поддержания постоянной массы и структуры тела в течение длительного времени необходимо поддержание баланса прихода и расхода энергии. Только 27% поступившей энергии используются функциональными системами клеток, большая часть преобразуется в тепловую энергию, которая получается в результате метаболизма белка, активности мышц, деятельности различных органов тканей. Избыток поступившей в организм энергии хранится главным образом в виде жира.
  • Причины переедания:
  • • биологические – генетическая предрасположенность (массостат; липостат - поддержание «точки гомеостаза массы» (установочной точки энергообмена);
  • (Генетически обусловлено > 40% вариабельности конституциональных особенностей. О., скорее всего, является мультифакторным заболеванием: более 250 генов, маркеров и хромосомных участков ответственны за развитие О. у человека. Клиническое значение каждого сочетания факторов до конца не ясно. На сегодняшний день изучена роль некоторых отдельных генов в развитии ожирения: мутации в генах лептина, рецептора лептина, предшественника гормона конвертазы 1, проопиомеланокортина, рецептора меланокортина–4 и SIM 1) 
  • • социальные.

Липостат (массостат)

  • Центральное звено ≈ Периферическое звено
  • (пищевой центр) ↓
  • ↓ ↓
  • • ц. сытости (насыщения)
  • (вентро-медиальные я. Г.) ↓ • желудок, 12-п. кишка
  • • ц. голода (аппетита) ↓ • адипоциты
  • (вентро-латеральные я. Г.)
  • Идеальная масса тела

Регуляция пищевого поведения

Генетические факторы О.

  • Генетически обусловленное ожирение может быть вызвано нарушениями:
  • • одного или более путей, регулирующих функцию центра голода;
  • • расхода энергии и депонирования жиров.
  • Существуют три причины, обусловливающие развитие ожирения, которые контролируются генетически:
  • • мутации MCR-4 - наиболее широко распространенная генетически обусловленная форма О., открытая совсем недавно;
  • • врожденный дефицит лептина, вызванный мутацией гена лептина, встречается очень редко;
  • • мутации рецепторов лептина, также редко встречаемые.
  • Все эти генетические формы О. встречаются в очень небольшом количестве случаев О.

Генетические дефекты

  • Центральное звено
  • • Ослабление секреции гипоталамических медиаторов сытости (н-р, серотонина - при ↑ его уровня в гипоталамических структурах возникает чувство сытости и пищевое поведение ↓, а при уменьшении – наоборот, ↑; дофамин).
  • • ↑ выработки гормонов удовольствия (н-р, эндорфины) (медиаторы голода и поведения – ГАМК, дофамин, эндорфин, энкефалины). 
  • • ↓ числа рецепторов в гипоталамусе к:
  • - ХЦК (вырабатывается клетками слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и проксимальным отделом тощей кишки; один из гормонов насыщения. Жиры стимулируют его выработку, а клетчатка продлевает его действие),
  • - ГПП (продуцируется L-клетками слизистой оболочки подвздошной и толстой кишок, подавляет поступление пищи),
  • - инсулину,
  • - серотонину.
  • • ↓ продукции R-факторов (например, кортиколиберин (ухудшает) ↓ аппетит).

Генетические дефекты (продолжение)

  • Периферическое звено
  • • Гиперплазия жировой ткани (адипоциты не достигают предельной величины, по их количество больше нормы).
  • Гиперпластическое О. начинается намного раньше, чем гипертрофическое. Дифференцировка фибробластических клеток-предшественников в адипоциты происходит до рождения и в раннем грудном периоде.
  • Поэтому в развитии гиперпластического О. огромное значение имеет наследственность, определяющая пролиферативные возможности этих клеток.
  • Пролиферативная активность преадипоцитов повышается в подростковом и преклимактерическом периодах.
  • Избыток калорий в критические периоды может индуцировать их пролиферацию.
  • Поэтому гиперпластические проявления возникают и при позднем ожирении у взрослых).
  • • Наследственные особенности метаболизма (например, инсулинорезистентность).

Генетические дефекты (продолжение) Периферическое звено

  • • Нарушение гормональной функции жировой ткани:
  • - ↓ продукции адипоцитами лептина (вызванный мутацией гена лептина) (≈ 20% больных с О. имеют абсолютную лептиновую недостаточность; >80% пациентов, страдающих ПО, характеризуются выраженной гиперлептинемией, вероятно, вызванной первичной лептинорезистентностью. 
  • Лептин (пептидный гормон) вырабатывается адипоцитами в "сытом" состоянии, его количество пропорционально массе жировой ткани, а синтез стимулируется инсулином и глюконоподобным пептидом II. Рецепция лептина осуществляется вентро-медиальными ядрами гипоталамуса. Он вызывает насыщение и продукцию тормозных сигналов, адресованных вентро-латеральным центрам голода, в которых уменьшается выработка нейропептида Y, стимулирующего аппетит и пищевое поведение).
  • - ↓числа рецепторов к лептину (↓ чувствительности к лептину).

Социальные факторы ожирения

  • Избыток доступных продуктов.
  • Индейцы из племени Pima, проживающие в Аризоне сегодня употребляют в пищу продукты с высоким содержанием жиров (50% от потребляемой энергии), которых на рынке большое количество, в то время как их традиционной является пища с низким содержанием жиров (только 15% от потребляемой энергии). 
  • • Низкая культура питания.
  • Современное питание - пропаганда быстрого питания, продуктов, готовых к употреблению, быстрых углеводов, способствующих долгому ощущению сытости, позволяет современному человеку экономить на времени приготовления пищи, времени ее употребления, частоте приемов пищи.
  • Это привело к значительному снижению культуры питания.
  • Человек не задумывается над ценностью потребляемых продуктов, отдавая предпочтение быстрому утолению голода.
  • • Придание питанию необычных функций (пищевые привычки, являющиеся причинами О.):
  • - прием пищи в качестве поощрения за тяжелый труд, выполненное задание;
  • - еда как средство борьбы с психологическими нарушениями: стрессы, депрессия, апатия, скука, нарушения сна;
  • - прием пищи под воздействием окружения (реклама, перекус за компанию);
  • - употребление пищи по вкусовым пристрастиям (шоколад, орехи, мороженое).

Социальные факторы ожирения (продолжение)

  • • Нарушение режима питания
  • • Малоподвижный образ жизни.
  • Эра цифровых технологий привнесла некий комфорт в жизнь человека, существенно снизив его физическую активность.
  • Домашняя техника, средства дистанционной связи значительно снизили энергетические затраты человека. 
  • В Папуа Новой Гвинее распространенность ожирения в сельской местности Highlands составляет около 3%, в то время как в городах ожирением страдает 38% населения).

Вторичное (симптоматическое) О.

  • Формы симптоматического О.:
  • • эндокринное;
  • • гипоталамическое.
  • Механизмы эндокринного О.
  • 1. Усиленная продукция липогенных гормонов:
  • - инсулин,
  • - глюкокортикоиды (активируют глюконеогенез с повышением утилизации глюкозы адипоцитами и торможением в них липолиза),
  • - КА (оказывают липолитическое действие, повышая выход неэстерофицированных ЖК из жировой ткани, и стимулируют окисление жиров).
  • 2. ↓ выработки гормонов, стимулирующих липолиз (при гипотиреозе и гипогонадизме).

Вторичное (симптоматическое) О. (продолжение)

  • Механизмы гипоталамического О.
  • 1. Повреждения ядер пищевого центра (органические и функциональные) → анорексия и булемия.
  • 2. Повреждение высших симпатических центров (гипоталамус) → нарушение расщепление жиров в депо.
  • 3. Нарушение продукции R-факторов → О. по одному из эндокринных механизмов.

Терапия больных О.

  • Алгоритм лечения больных О.

Немедикаментозное лечение

  • • Диетическое питание (с ограничением калорийности пищи - 1200-1700 ккал. Употребление пищи в отварном, запеченном виде, небольшими порциями - 5-6 раз в день; исключить приправы, экстрактивные вещества, алкоголь. Полезны разгрузочные (кефирные, фруктовые) дни 1-2 раза в неделю. Назначение пищевых продуктов, богатых жировыми кислотами  - омегой 3 и 6).
  • • Увеличение двигательной активности - регулярное занятие спортом, длительные ежедневные прогулки пешком (1-1,5 часа).
  • • Лечебная гимнастика
  • • Массаж.
  • • Психотерапия - способствует выработке
  • новых стереотипов питания и образа жизни.
  • • Методы лечебного голодания –
  • при выраженном О. и на короткий срок
  • - под врачебным контролем в стационарных условиях.

Медикаментозная терапия

  • Лекарственные препараты
  • (при ИМТ более 30 кг/м2; при недостаточной эффективности диеты как минимум на протяжении 12 нед.).
  • Варианты медикаментозной терапии:
  • • воздействие на регуляцию деятельности центра голода (фепранон, дезопимон, мирапронт, регенон - тормозят чувство голода) и насыщения (сибутрамин (меридиа) - ускоряет наступление чувства насыщения),
  • • блокирование всасывания пищевого жира (орлистат (ксеникал) снижает всасывание жиров в кишечнике, ингибируя панкреатическую и кишечную липазу),
  • • усиление липолиза (адипозин).
  • В ряде случаев эффективно применение антидепрессанта флуоксетина (прозак), модифицирующего пищевое поведение.
  • Симптоматическое О. - назначение средств, воздействующих на патогенез основного заболевания.

Оперативное лечение

  • При неэффективности консервативного лечения, особенно у лиц с выраженным ожирением (ИМТ не менее 40 кг/м2).
  • • Иссечение жировых скоплений в подкожной клетчатке передней брюшной стенке (предложена еще в конце XIX в.; не получила распространения, поскольку давала лишь косметический и кратковременный эффект).
  • • Липосакция (локальное отсасывание жира) (эффект кратковременный и не имеет стратегического значения при О.).
  • • Еюноколоностомия (операция по выключению желудка).
  • • Вертикальная бандажная гастропластика (с помощью кольца из инертных полимерных материалов, диаметром 45-50 мм, фиксирующегося на теле желудка).

Профилактика О.

  • Необходимо начинать с самого раннего детского возраста:
  • - грудное вскармливание (перекрестное исследование 13345 детей в Баварии, Германия, показало, что грудное вскармливание в течение первого года жизни снижает риск развития избыточной массы тела или ожирения в возрасте 5–6 лет. Более того, защитный эффект грудного вскармливания проявляется вне зависимости от социального положения или образа жизни);
  • - умение определить, когда ребенок насытился;
  • - не спешить с введением в рацион малыша твердой пищи.
  • Активный образ жизни.
  • Правильное питание:
  • - низкокалорийные продукты;
  • - пищевой рацион с большим содержанием овощей и фруктов.